摘要：研究人員發現，一種極其罕見的神經發育障礙與一個編碼長鏈非編碼RNA（lncRNA）的基因有關。
博德研究所、布萊根婦女醫院、西北大學范伯格醫學院等機構的研究人員近日發現，一種極其罕見的神經發育障礙與一個編碼長鏈非編碼RNA（lncRNA）的基因有關。這項研究成果于2024年10月23日發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。
他們發現，CHASERR基因的單拷貝缺失引起了這種疾病。CHASERR位于CHD2基因的上游，其編碼的lncRNA通常控制CHD2基因的表達。重要的是，這是首次發現人類疾病與lncRNA的單拷貝缺失有關。
共同第一作者、布萊根婦女醫院的神經學家Vijay Ganesh博士稱：“CHASERR的鑒定開辟了新的可能性，說明非編碼基因組中還有其他基因會導致特定的綜合征。在尋找未確診罕見病的病因時，這一類基因應納入研究?！?/div>
圖1 lncRNA基因CHASERR缺失引起的神經發育障礙
圖1 lncRNA基因CHASERR缺失引起的神經發育障礙
Emma Broadbent是一名8歲的女孩，患有嚴重的神經發育障礙。大腦發育遲緩導致她不會說話，無法行走，并且需要插管喂食。為了尋找病因，Emma的父母與博德研究所的罕見基因組計劃取得了聯系，此項計劃為罕見病患者提供基因組測序服務。
通過測序分析，研究人員最終發現CHASERR基因缺失。他們確定，lncRNA基因的缺失導致CHD2蛋白水平上升，進而引發了Emma的疾病。值得一提的是，之前的研究表明CHD2蛋白生成不足也與其他神經發育疾病有關，比如自閉癥和癲癇。
研究人員在文中寫道：“這些結果表明，CHD2在人類疾病中具有雙向的劑量敏感性。我們建議對其他lncRNA編碼基因進行評估，特別是那些處于孟德爾疾病相關基因上游的基因?！?/div>
在發現Emma的CHASERR單拷貝缺失后，研究人員又在法國發現了另外兩名攜帶類似突變的患者，他們之間無親緣關系。
共同通訊作者、西北大學范伯格醫學院的神經學助理教授Gemma Carvill認為，這種由CHASERR單倍劑量不足引起的疾病凸顯了為什么要分析人類基因組中99%的部分（蛋白編碼序列僅占1%）。
“基因組中有數千條長鏈非編碼RNA，我們并不清楚哪些是功能性的，哪些在疾病背景下起作用，” Carvill說。“我們強烈懷疑，許多罕見病很可能是遺傳性的，比如Emma的病例，但致病基因并不在編碼蛋白質的1%中?！?/div>
之前，Carvill的研究團隊探究了CHD2與自閉癥和癲癇之間的關聯。未來，她的實驗室將繼續研究CHASERR如何調控CHD2的表達，以及非編碼基因在其他神經發育疾病中的作用。
Carvill及其他同事認為，基因靶向療法有望治療癲癇等疾病的患者。利用非編碼區（如CHASERR）來影響附近基因的表達也是治療策略之一。他們計劃開發反義寡核苷酸來靶向CHASERR。
然而，由于CHD2蛋白過多或過少都會破壞大腦發育，因此藥物開發人員必須謹慎行事。“通過部分抑制CHASERR或CHD2的臨床前模型來改善任一基因的單倍劑量不足，有望解決這一問題，”研究人員寫道。
他們還強調了在診斷罕見遺傳病時檢查非編碼基因的重要性，這些基因并不包含在標準的臨床基因檢測組合中，CHASERR單倍劑量不足就是一個很好的例子。
參考資料
[1] Neurodevelopmental Disorder Caused by Deletion of CHASERR, a lncRNA Gene
摘要：研究人員發現，一種極其罕見的神經發育障礙與一個編碼長鏈非編碼RNA（lncRNA）的基因有關。
博德研究所、布萊根婦女醫院、西北大學范伯格醫學院等機構的研究人員近日發現，一種極其罕見的神經發育障礙與一個編碼長鏈非編碼RNA（lncRNA）的基因有關。這項研究成果于2024年10月23日發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。
他們發現，CHASERR基因的單拷貝缺失引起了這種疾病。CHASERR位于CHD2基因的上游，其編碼的lncRNA通?？刂艭HD2基因的表達。重要的是，這是首次發現人類疾病與lncRNA的單拷貝缺失有關。
共同第一作者、布萊根婦女醫院的神經學家Vijay Ganesh博士稱：“CHASERR的鑒定開辟了新的可能性，說明非編碼基因組中還有其他基因會導致特定的綜合征。在尋找未確診罕見病的病因時，這一類基因應納入研究?！?/div>
圖1 lncRNA基因CHASERR缺失引起的神經發育障礙
圖1 lncRNA基因CHASERR缺失引起的神經發育障礙
Emma Broadbent是一名8歲的女孩，患有嚴重的神經發育障礙。大腦發育遲緩導致她不會說話，無法行走，并且需要插管喂食。為了尋找病因，Emma的父母與博德研究所的罕見基因組計劃取得了聯系，此項計劃為罕見病患者提供基因組測序服務。
通過測序分析，研究人員最終發現CHASERR基因缺失。他們確定，lncRNA基因的缺失導致CHD2蛋白水平上升，進而引發了Emma的疾病。值得一提的是，之前的研究表明CHD2蛋白生成不足也與其他神經發育疾病有關，比如自閉癥和癲癇。
研究人員在文中寫道：“這些結果表明，CHD2在人類疾病中具有雙向的劑量敏感性。我們建議對其他lncRNA編碼基因進行評估，特別是那些處于孟德爾疾病相關基因上游的基因。”
在發現Emma的CHASERR單拷貝缺失后，研究人員又在法國發現了另外兩名攜帶類似突變的患者，他們之間無親緣關系。
共同通訊作者、西北大學范伯格醫學院的神經學助理教授Gemma Carvill認為，這種由CHASERR單倍劑量不足引起的疾病凸顯了為什么要分析人類基因組中99%的部分（蛋白編碼序列僅占1%）。
“基因組中有數千條長鏈非編碼RNA，我們并不清楚哪些是功能性的，哪些在疾病背景下起作用，” Carvill說。“我們強烈懷疑，許多罕見病很可能是遺傳性的，比如Emma的病例，但致病基因并不在編碼蛋白質的1%中?！?/div>
之前，Carvill的研究團隊探究了CHD2與自閉癥和癲癇之間的關聯。未來，她的實驗室將繼續研究CHASERR如何調控CHD2的表達，以及非編碼基因在其他神經發育疾病中的作用。
Carvill及其他同事認為，基因靶向療法有望治療癲癇等疾病的患者。利用非編碼區（如CHASERR）來影響附近基因的表達也是治療策略之一。他們計劃開發反義寡核苷酸來靶向CHASERR。
然而，由于CHD2蛋白過多或過少都會破壞大腦發育，因此藥物開發人員必須謹慎行事。“通過部分抑制CHASERR或CHD2的臨床前模型來改善任一基因的單倍劑量不足，有望解決這一問題，”研究人員寫道。
他們還強調了在診斷罕見遺傳病時檢查非編碼基因的重要性，這些基因并不包含在標準的臨床基因檢測組合中，CHASERR單倍劑量不足就是一個很好的例子。
參考資料
[1] Neurodevelopmental Disorder Caused by Deletion of CHASERR, a lncRNA Gene
