Science：真的沒想到，RNA:DNA這種特殊“三明治”結構與情緒體驗密切相關

市場動態 | 2024-12-25

摘要：研究人員在《科學》雜志上報告說，被稱為r環的特殊遺傳結構控制著一種關鍵基因的表達。

南卡羅來納醫科大學的一組神經科學研究人員在《科學》雜志上報告說，他們在臨床前模型中發現了一種新的基因調節機制，這種機制與情緒體驗的行為適應有關。盡管這種適應對生存至關重要，但對于某些精神疾病患者來說，它們可能會成為問題。了解導致適應不良行為的基因變化可能有助于科學家開發更好的RNA療法來治療腦部疾病。

研究團隊包括神經科學系助理教授Makoto Taniguchi博士、神經科學系教授兼系主任Christopher Cowan博士和Rose Marie Akiki等人。在美國國立衛生研究院的資助和南卡羅來納州臨床與轉化研究所的試點資助下，研究人員開始了解臨床相關的情緒體驗，包括慢性壓力和藥物使用，是如何導致行為上的長期變化的。最終，他們的研究結果表明，這種基因調控機制的缺失導致小鼠藥物尋找減少，對壓力的適應能力增強。

圖1 長的非編碼eRNA形成R環，以塑造情緒體驗誘導的行為適應

Cowan說：“通過了解這一過程，我們希望能更好地了解大腦的變化是如何導致行為上的不適應變化的。我們還可以提高我們對大腦如何工作以及情緒和情感相關經歷如何幫助塑造大腦回路的基本理解?！?/div>

科學家們早就知道，我們的經歷會引起大腦的變化，從而改變我們的行為方式。但這些變化究竟是如何發生的呢？這要從我們的基因說起。

一個人體內的所有細胞基本上都含有相同的基因，但不同的基因可以在不同的時間被激活。這種可變性使我們的身體能夠適應不斷變化的環境。重要的是，超過一半的人類基因組致力于產生一種特定類型的調節分子，這種分子有助于控制關鍵蛋白質編碼基因的開啟時間和地點。這些被稱為長鏈非編碼RNA （lncRNAs）的調節分子在抑郁癥和物質使用障礙患者中有所不同。

MUSC研究人員專注于長鏈非編碼增強子RNA (Inc-eRNA)，這是一種與靶基因調控區域相互作用的特定類型的lncRNA。在與特定基因結合后，Inc-eRNA可以形成獨特的結構，稱為r環，以幫助控制這些基因。

MUSC研究小組研究了一種名為NPAS4的基因，該基因與壓力引起的快感缺乏癥（或在曾經令人愉快的活動中缺乏快樂）和藥物引起的復發有關。他們的研究首次證明了r環在控制由情緒體驗引起的行為變化中的作用。

r環可以通過在靶基因的調控區域形成RNA:DNA“三明治”來幫助打開特定的基因。在NPAS4基因的案例中，r環似乎有助于將增強子區域（包括打開基因的指令，位于一定距離）與基因主體（包括重要的基因啟動子區域）結合在一起，這允許基因在響應經驗時被打開。

Cowan說：“通過將增強子和啟動子在空間和時間上結合在一起，r環似乎促進了它們之間的相互作用，并推動了啟動基因的反應?！?/div>

在應對情緒體驗時，有些人比其他人更掙扎，這可能導致適應不良行為的發展。例如，親人的死亡是一種非常難以處理的經歷，可能會導致一些人患上抑郁癥，而另一些人則能夠與他們的損失和平相處。研究人員在老鼠身上分析的具體行為是可卡因尋求和對慢性壓力的反應，因為這些都是臨床上對特定情緒體驗的相關反應。

當研究人員阻斷大腦伏隔核區域NPAS4基因前R環的形成時，他們發現老鼠沒有表現出對可卡因的偏好。當在前額葉皮層進行類似的操作時，小鼠沒有產生模仿應激性快感缺乏的行為。這些發現表明，NPAS4基因上的lnc- erna和相關的r環是大腦中一個重要的過程，通過這個過程，情緒體驗可以產生與物質使用或情緒障礙相關的行為。

發現相關基因的細胞不到100個

Akiki說：“你需要改變基因基礎，改變一切是如何工作的，什么在被轉錄，什么在細胞中形成，以形成更強大的神經回路，這是行為的基礎?！?/div>

研究人員關注的lnc-eRNA在物種中高度保守，這證明了這種調節分子的進化相關性。事實上，在其他類型的細胞中也發現了r環。已知r環與erna的形成是免疫系統中產生免疫的重要機制。

Akiki推測，r環可能與神經回路適應經驗引起的變化的能力有關。

“我不認為進化會支持神經元的不同機制，”她說。“我們發現，神經元就像免疫細胞一樣，可以通過形成r環來對刺激做出反應?！?/div>

未來，研究小組希望了解這種基因調節機制在大腦中的普遍存在程度。

“如果這真的是一個普遍的機制，我們想看看它有多穩定，以及它在病理條件下是如何被破壞的。”

這種新發現的遺傳機制可能有助于我們對生活中重要情感經歷的反應方式。最終，這一發現有助于加深我們對大腦如何解釋經驗以影響適應性行為的理解。

Cowan說：“這是一種思考基因如何開啟的新方法?！?/div>

通過加深對導致行為改變的基本遺傳過程的理解，本文的發現可能會為基于rna的治療精神疾病的新應用提供信息。

參考資料

[1] A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation