摘要：研究人員揭示了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因子——阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)。
來自加拿大的研究人員Chafe團隊通過體內(nèi)全基因組CRISPR激活篩選，揭示了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因子——阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)。研究發(fā)現(xiàn)BACE1通過表皮生長因子受體(EGFR)通路顯著促進腦轉(zhuǎn)移，而基因敲除或藥物抑制可阻斷該過程，為臨床BACE1抑制劑的應(yīng)用提供了新依據(jù)。
圖1 CD4+ T細(xì)胞允許庫普弗細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞啟動誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞功能障礙非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中高達(dá)40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的基因組異質(zhì)性使驅(qū)動機制難以明確。這項研究采用患者來源的異種移植模型，通過體內(nèi)全基因組CRISPR激活篩選技術(shù)，意外發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)的激活會顯著增加腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。臨床樣本分析顯示，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的BACE1表達(dá)明顯富集。機制研究表明，BACE1通過調(diào)控表皮生長因子受體(EGFR)信號通路驅(qū)動轉(zhuǎn)移進程。更具臨床意義的是，無論是基因敲除還是使用BACE1抑制劑，都能有效阻斷癌細(xì)胞向腦部的擴散——這為已進入臨床試驗階段的BACE1抑制劑（原用于阿爾茨海默病治療）的腫瘤適應(yīng)癥轉(zhuǎn)化提供了理論支撐。
圖2 體內(nèi)CRISPR激活篩選發(fā)現(xiàn)BACE1驅(qū)動肺腺癌腦轉(zhuǎn)移
該研究不僅證實了CRISPR激活篩選在揭示轉(zhuǎn)移機制方面的強大功能，更為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來了潛在的新治療策略。
參考資料
[1] A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis
摘要：研究人員揭示了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因子——阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)。
來自加拿大的研究人員Chafe團隊通過體內(nèi)全基因組CRISPR激活篩選，揭示了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因子——阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)。研究發(fā)現(xiàn)BACE1通過表皮生長因子受體(EGFR)通路顯著促進腦轉(zhuǎn)移，而基因敲除或藥物抑制可阻斷該過程，為臨床BACE1抑制劑的應(yīng)用提供了新依據(jù)。
圖1 CD4+ T細(xì)胞允許庫普弗細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞啟動誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞功能障礙非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中高達(dá)40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的基因組異質(zhì)性使驅(qū)動機制難以明確。這項研究采用患者來源的異種移植模型，通過體內(nèi)全基因組CRISPR激活篩選技術(shù)，意外發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β-分泌酶1(BACE1)的激活會顯著增加腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。臨床樣本分析顯示，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的BACE1表達(dá)明顯富集。機制研究表明，BACE1通過調(diào)控表皮生長因子受體(EGFR)信號通路驅(qū)動轉(zhuǎn)移進程。更具臨床意義的是，無論是基因敲除還是使用BACE1抑制劑，都能有效阻斷癌細(xì)胞向腦部的擴散——這為已進入臨床試驗階段的BACE1抑制劑（原用于阿爾茨海默病治療）的腫瘤適應(yīng)癥轉(zhuǎn)化提供了理論支撐。
圖2 體內(nèi)CRISPR激活篩選發(fā)現(xiàn)BACE1驅(qū)動肺腺癌腦轉(zhuǎn)移
該研究不僅證實了CRISPR激活篩選在揭示轉(zhuǎn)移機制方面的強大功能，更為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來了潛在的新治療策略。
參考資料
[1] A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis
