摘要：日本理研研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)合成與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程中過度活躍的質(zhì)量控制過程會抑制神經(jīng)生長和交流，導致認知功能障礙。這為治療這類疾病開辟了潛在的新途徑。
日本理化研究所的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了核糖體相關質(zhì)量控制失調(diào)與認知障礙之間的聯(lián)系。當?shù)鞍踪|(zhì)合成停滯時的過度反應會導致小鼠神經(jīng)發(fā)育障礙。
細胞內(nèi)復雜的分子工廠，核糖體將遺傳密碼轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)分子。這種蛋白質(zhì)合成斷斷續(xù)續(xù)地進行，有時會完全停止。當這種情況發(fā)生時，一個重要的質(zhì)量控制過程就會啟動，并降解已經(jīng)形成的不完整的蛋白線，否則這些蛋白線會損害細胞。這種清除操作被稱為核糖體相關質(zhì)量控制(RQC)。
最近，有一些證據(jù)表明，當RQC出錯時，會導致各種大腦疾病，但沒有人知道這是如何發(fā)生的。日本理化研究所的研究人員首次明確了細胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)針對這類認知障礙的新療法。
圖1 研究人員首次明確了細胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系
“以前的研究表明，RQC的功能障礙可能導致神經(jīng)退行性疾病，”RIKEN腦科學中心的Motomasa Tanaka說。“所以我們真的對神經(jīng)元中發(fā)生的事情很感興趣，但到目前為止，大多數(shù)研究都集中在培養(yǎng)細胞系或酵母細胞上，而不是神經(jīng)元上。”
Ryo Endo、Tanaka和同事們發(fā)現(xiàn)，去除小鼠神經(jīng)元中RQC中的一個關鍵基因會導致神經(jīng)元發(fā)育缺陷。
具體來說，研究小組發(fā)現(xiàn)，缺乏LTN1酶的小鼠具有更高水平的兩種信號分子:TTC3和UFMylation。“蛋白質(zhì)TTC3的豐度增加了十倍以上，”Tanaka指出。“這真的很令人驚訝，因為這是一種過度殺傷。”這些信號分子的作用是阻止遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)——這是一種有益的作用。但它們走得太遠了，阻礙了神經(jīng)突的生長，神經(jīng)突是神經(jīng)元的突起，然后與其他神經(jīng)元形成連接。正是這種對神經(jīng)突的抑制被認為導致了神經(jīng)元的問題。
圖2 TTC3蛋白在Ltn1 KO神經(jīng)元的40S亞單位中積累
Tanaka說:“TTC3的過度表達肯定有助于阻止翻譯，這是一件好事。但與此同時，它也抑制了神經(jīng)突的延伸，減少了神經(jīng)元之間的交流。這可能是導致認知功能障礙的原因。”
過度補償免疫系統(tǒng)過度活躍的初始問題，可能導致慢性炎癥和過敏等嚴重疾病。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的治療方法。Tanaka說:“我們認為一些針對TTC3或照明信號因子的治療策略在未來也會很有趣。”
該團隊現(xiàn)在打算探索信號功能障礙的積累與人類大腦疾病之間的關系。
參考資料：
[1] “Dysregulation of ribosome-associated quality control elicits cognitive disorders via overaccumulation of TTC3” by Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki and Motomasa Tanaka, 14 March 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
摘要：日本理研研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)合成與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程中過度活躍的質(zhì)量控制過程會抑制神經(jīng)生長和交流，導致認知功能障礙。這為治療這類疾病開辟了潛在的新途徑。
日本理化研究所的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了核糖體相關質(zhì)量控制失調(diào)與認知障礙之間的聯(lián)系。當?shù)鞍踪|(zhì)合成停滯時的過度反應會導致小鼠神經(jīng)發(fā)育障礙。
細胞內(nèi)復雜的分子工廠，核糖體將遺傳密碼轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)分子。這種蛋白質(zhì)合成斷斷續(xù)續(xù)地進行，有時會完全停止。當這種情況發(fā)生時，一個重要的質(zhì)量控制過程就會啟動，并降解已經(jīng)形成的不完整的蛋白線，否則這些蛋白線會損害細胞。這種清除操作被稱為核糖體相關質(zhì)量控制(RQC)。
最近，有一些證據(jù)表明，當RQC出錯時，會導致各種大腦疾病，但沒有人知道這是如何發(fā)生的。日本理化研究所的研究人員首次明確了細胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)針對這類認知障礙的新療法。
圖1 研究人員首次明確了細胞中蛋白質(zhì)合成過程中的質(zhì)量控制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系
“以前的研究表明，RQC的功能障礙可能導致神經(jīng)退行性疾病，”RIKEN腦科學中心的Motomasa Tanaka說。“所以我們真的對神經(jīng)元中發(fā)生的事情很感興趣，但到目前為止，大多數(shù)研究都集中在培養(yǎng)細胞系或酵母細胞上，而不是神經(jīng)元上。”
Ryo Endo、Tanaka和同事們發(fā)現(xiàn)，去除小鼠神經(jīng)元中RQC中的一個關鍵基因會導致神經(jīng)元發(fā)育缺陷。
具體來說，研究小組發(fā)現(xiàn)，缺乏LTN1酶的小鼠具有更高水平的兩種信號分子:TTC3和UFMylation。“蛋白質(zhì)TTC3的豐度增加了十倍以上，”Tanaka指出。“這真的很令人驚訝，因為這是一種過度殺傷。”這些信號分子的作用是阻止遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)——這是一種有益的作用。但它們走得太遠了，阻礙了神經(jīng)突的生長，神經(jīng)突是神經(jīng)元的突起，然后與其他神經(jīng)元形成連接。正是這種對神經(jīng)突的抑制被認為導致了神經(jīng)元的問題。
圖2 TTC3蛋白在Ltn1 KO神經(jīng)元的40S亞單位中積累
Tanaka說:“TTC3的過度表達肯定有助于阻止翻譯，這是一件好事。但與此同時，它也抑制了神經(jīng)突的延伸，減少了神經(jīng)元之間的交流。這可能是導致認知功能障礙的原因。”
過度補償免疫系統(tǒng)過度活躍的初始問題，可能導致慢性炎癥和過敏等嚴重疾病。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的治療方法。Tanaka說:“我們認為一些針對TTC3或照明信號因子的治療策略在未來也會很有趣。”
該團隊現(xiàn)在打算探索信號功能障礙的積累與人類大腦疾病之間的關系。
參考資料：
[1] “Dysregulation of ribosome-associated quality control elicits cognitive disorders via overaccumulation of TTC3” by Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki and Motomasa Tanaka, 14 March 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
